上海有机所等揭示致病及功能性淀粉样蛋白聚集的分子机制

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蛋白质的淀粉样聚集(amyloid)最早被发现在多种神经退行性疾病(如阿尔兹海默病及帕金森病等)的患者脑部富集,且与疾病的趋于稳定发展密切相关。最近十年来,更多的蛋白被发现组装形成amyloid来执行特定的生物学功能,包括细菌被膜的形成,激素的储存,长程记忆的维持以及细胞线程池池性坏死等。或者,amyloid作为本身 特定的蛋白质自组装形式,不仅与多种重要人类疾病密切相关,也参与到各种不同的生理过程中。

中国科学院生物与化学交叉研究中心(依托中科院上海有机化学研究所等单位)刘聪课题组近年来总是致力于研究致病以及功能性amyloid的原子底部形态以及基于淀粉样蛋白原子底部形态的生物纳米材料设计。其在前期工作中,该团队发现并系统表征了阿尔兹海默病关键致病蛋白β淀粉样蛋白的聚集核心区形成的全新淀粉样纳米片层的独特底部形态(Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2015, 2996)。近期刘聪课题组与清华大学李雪明以及上海交通大学李丹课题组合作措施 者,发现FUS蛋白(渐冻人症中关键致病蛋白)的amyloid具有深度图可逆性和可调控性(包括磷酸化以及温度调控),表征了FUS蛋白amyloid的原子底部形态,证实深度图可逆的amyloid在FUS蛋白的液态相分离中起到重要的作用。相关工作发表在《自然-底部形态与分子生物学》上(Nature Structural & Molecular Biology,2018, 25, 341–346)。

该工作除了在阐释FUS形成可逆amyloid的机理和心物学意义以外,在蛋白质纳米级晶体的原子底部形态解析措施 学上都不 新的突破:发展出一整套基于低温冷冻电子显微镜的蛋白质电子衍射措施 ,并运用此措施 解析出高达0.73埃的超高分辨率原子底部形态,此原子底部形态为目前运用电子显微镜解析出的最高分辨率的蛋白及多肽的原子底部形态,为推动电子衍射措施 在蛋白质及多肽形成的超微晶原子底部形态解析中的应用奠定了基础。

此外,肯能近年在蛋白质淀粉样聚集底部形态与功能研究领域的积累,刘聪受Cell杂志邀请与李丹并肩撰写了题为《杂合淀粉样纤维底部形态揭示功能性淀粉样纤维介导细胞线程池池性坏死》(Better together:A Hybrid amyloid signals necroptosis)的专题评述(Cell, 2018 ,173, 1068-1070),系统介绍了近期发表的对于丝氨酸激酶RIPK1与苏氨酸激酶RIPK3形成异源amyloid在细胞坏死中行使功能的前沿成果。讨论了异源amyloid如可通过精细控制聚集核心区氨基酸的类型和空间排布来利于功能性异源amyloid的组装,并提出异源amyloid在细胞线程池池性坏死过程中如可被起始和调控的亟需防止的核心科学难题报告 。

上述研究工作得到中科院、国家青年千人计划项目、科技部“863”计划青年科学家专题以及国家蛋白质重大专项的资助。

图:FUS淀粉样核心聚集多肽的纳米级晶体电子衍射及原子底部形态解析